Con il termine di disregolazione del sistema immunitario ci si riferisce a quelle condizioni che presentano un difetto funzionale del sistema stesso. Questo difetto si può tradurre in ipofunzione, da qui le immunodeficienze primitive, o in una iperattivazione, da qui le malattie autoinfiammatorie/autoimmuni.
Recentemente sono stati identificati alcuni difetti genetici (PI3K, NFKB2, CTLA4, LRBA), responsabili dell’iperattivazione del sistema immune, cui fa seguito nel tempo un ‘esaurimento’ del sistema immune stesso.
Uno di questi geni codifica per la proteina p110δ Questa proteina fa parte della via di attivazione cellulare di NFKB. In condizioni normali questa via contribuisce all’attivazione del sistema immune. Una volta che il sistema immune ha svolto la sua funzione fisiologica, l’attivazione viene ‘disattivata’. Nel caso la proteina p110δ venga codificata dal corrispondente gene che presenta una mutazione gain of function la risposta immune non si spegne e si instaura la condizione di iperattivazione di cui sopra che dà luogo ad una malattia rara chiamata APDS1. Un altro gene codifica per la proteina p85a, che funziona come un ‘regolatore’ della via di attivazione di NFKB. Nel caso la proteina p85a venga codificata da un gene con una mutazione loss of function viene a mancare la sua capacità regolatoria e di conseguenza la risposta immune non si spegne. Questa seconda forma si chiama APDS2.
L’identificazione di questi difetti genetici ha aperto la strada alla possibilità di sviluppare farmaci innovativi in grado di inibire selettivamente la proteina mutata, spegnendo così la condizione di iperattivazione con il conseguente miglioramento/risoluzione della sintomatologia clinica (medicina personalizzata). Fino a poco tempo fa, questa terapia personalizzata era disponibile solo a livello sperimentale; dal 2024 è prescrivibile negli Stati Uniti per i pazienti affetti da APDS1 e APDS2 e si spera che lo stesso possa accadere a breve in Europa e in particolare in Italia.
Questo progetto si pone come obiettivo principale l’identificazione di nuovi pazienti affetti da APDS1 e APDS2 per i quali, in un secondo momento, sarà possibile offrire l’opportunità di accedere alla medicina personalizzata.
Risultati ottenuti
1. Obiettivo diagnostico di nuovi pazienti affetti da APDS: mediante l’analisi genetica mirata in pazienti con sospetta APDS, sono state identificate nuove mutazioni di p110δ, che insieme alla valutazione funzionale in laboratorio, hanno permesso di offrire una diagnosi genetica definita per i soggetti affetti.
2. Considerata la rarità della condizione (250 pazienti in tutta Europa, 25 in Italia) e la difficoltà di molte strutture nell’implementare test funzionali per malattie rare come APDS1 e APDS2, siamo diventati un hub sperimentale ricevendo quindi campioni di pazienti con sospetta APDS1 o APDS2 con nuove mutazioni a livello genetico da numerosi Paesi Europei e non (Germania, Finlandia, Svezia e Turchia), per definire il ruolo patogenetico o meno della mutazione.
3. Il notevole interesse per le malattie rare come APDS1 e APDS2 e le difficoltà associate alla loro diagnosi hanno portato alla creazione di iniziative scientifiche internazionali per poter meglio definire il percorso più rapido ed efficace così da arrivare alla diagnosi certa. In tal senso, siamo stati invitati come consulenti per il test funzionale per APDS1 e APDS2 ad un congresso internazionale che si è tenuto a Barcellona in Spagna e ad un meeting internazionale online per condividere con altri esperti le nostre metodiche sperimentali e i nostri risultati.
4. Obiettivo terapeutico: all’inizio dello studio, erano stati identificati 7 pazienti con mutazione di p110δ, 6 dei quali soddisfano i criteri per entrare nello studio sperimentale internazionale sull’impiego di questo nuovo farmaco che agisce selettivamente sulla proteina p110δ mutata. Attualmente il numero di pazienti mutati in p110δ è stato aumentato a 14 con identificazione di nuove mutazioni, per le quali è stata confermata la patogenicità mediante esperimenti in vitro (iper-fosforilazione della proteina ribosomiale S6); è stato possibile correggere quest’ultima condizione in laboratorio mediante l’utilizzo di farmaci sperimentali (trials clinici in corso).
5. Obiettivo valutazione di rischio di ricorrenza della malattia in ambito familiare: l’incremento della numerosità della coorte di pazienti ha permesso di osservare l’estrema variabilità delle manifestazioni cliniche anche a livello intra-familiare; quest’ultimo dato non sembra correlabile con l’età dei pazienti (range 2-65 anni), tuttavia crea tuttora non poche difficoltà nel management clinico degli stessi.
Questo studio è stato co-finanziato da Fondazione Golgi e Fondazione Spedali Civili Brescia.
